利用潜在扩散重新利用蛋白质折叠模型进行生成

2024 年诺贝尔化学奖授予 AlphaFold2，标志着 AI 在蛋白质结构预测领域的突破获得广泛认可。但预测结构之后，下一个关键问题是如何设计新蛋白质。现有生成模型存在若干局限：许多模型仅生成主链原子，无法直接产生全原子结构；蛋白质药物需要人源化以避免免疫排斥；药物设计还需满足溶解性等复杂约束。PLAID 正是针对这些痛点，提出一种多模态生成模型，能够同时生成蛋白质的离散序列和连续的全原子结构坐标。

PLAID 的核心思路是学习蛋白质折叠模型的潜在空间，并在此空间上训练扩散模型。训练阶段，只需要蛋白质序列即可获得嵌入；推理阶段，从潜在空间采样后，利用冻结的折叠模型权重解码出序列和结构。文中使用 ESMFold 作为折叠模型，它是 AlphaFold2 的后续版本，用蛋白质语言模型替代了检索步骤。这种方法类似于机器人领域的视觉-语言-动作模型，利用预训练大模型中的先验知识来辅助下游任务。

直接应用上述方法会遇到一个挑战：ESMFold 等 Transformer 模型的潜在空间非常大，且需要大量正则化，学习嵌入的难度堪比高分辨率图像合成。为此，作者提出 CHEAP（Compressed Hourglass Embedding Adaptations of Proteins），学习序列与结构联合嵌入的压缩模型。通过机制可解释性分析，他们发现潜在空间中存在“大规模激活”现象，且该空间具有高度可压缩性。CHEAP 使得全原子蛋白质生成模型的训练变得可行。

PLAID 的一个重要优势是训练时仅需序列数据，不需要结构数据。这是因为序列数据库（如 UniProt）比实验结构数据库大 2–4 个数量级，获取序列的成本远低于实验解析结构。通过从更大的数据库中学习，PLAID 能够捕获更广泛的蛋白质分布。这一特性使得 PLAID 在数据稀缺的结构生成任务中具有显著的可扩展性。

PLAID 支持通过组合式文本提示控制生成，目前概念验证涵盖功能和生物体两个维度。例如，通过功能关键词提示，PLAID 能够生成具有四面体半胱氨酸-Fe²⁺/Fe³⁺ 配位模式的金属蛋白，并保持较高的序列多样性；通过跨膜蛋白关键词提示，生成的蛋白质在核心区域具有疏水残基，符合跨膜特征。这种控制能力为设计具有特定功能的蛋白质提供了可能。

目前 PLAID 的提示控制仅限于单功能或单生物体维度，更复杂的约束（如溶解性）尚未实现。生成的蛋白质尚未经过大规模湿实验验证，其在真实生物环境中的活性与稳定性仍是未知数。此外，潜在空间的低维流形假设是否完全成立、文本提示的语义粒度是否足以满足实际药物设计需求，都有待进一步研究。作者指出，该方法可扩展至其他存在从丰富模态到稀缺模态预测器的领域，例如蛋白质-核酸复合物，并欢迎合作进行湿实验测试。